Výzbroj se skládá z rotačního šestihlavňového kanónu M61A1 ráže 20 mm se zásobou 675 kusů munice a kadencí 6000 ran za minutu. Základní přídavnou výzbroj tvoří až 6 PLŘS dlouhého doletu AIM-54 Phoenix a dvě PLŘS krátkého dosahu AIM-9 Sidewinder. Namísto raket Phoenix je možné zavěsit ŘS středního dosahu AIM-7 Sparrow, resp. AIM-120 Amraam. Celkem je Tomcat schopen nést 6 557 kg externí výzbroje. Kromě raket vzduch-vzduch může nést také řízenou i neřízenou protizemní výzbroj. Tu zastupují řízené pumy JDAM GBU-10/-12/-16/-24, klasické "železné bomby" Mk 80, miny Gator či průzkumné kontejnery TARPS.